引用本文
王芳, 朱南, 陈靖奕, 昝佳男, 肖子康, 刘畅, 刘云飞. 几种常见抗生素及治疗COVID-19药物温度特性红外光谱表征研究. 光谱学与光谱分析, 2022,42(12): 3719-3729
WANG Fang, ZHU Nan, CHEN Jing-yi, ZAN Jia-nan, XIAO Zi-kang, LIU Chang, LIU Yun-fei. Infrared Spectroscopy Study on Temperature Characteristics of Several Common Antibiotics and Therapeutic COVID-19 Drugs. Spectroscopy and Spectral Analysis, 2022,42(12): 3719-3729.  
Doi: 10.3964/j.issn.1000-0593(2022)12-3719-11
Permissions
Copyright©2022, 《光谱学与光谱分析》期刊社
《光谱学与光谱分析》期刊社 所有
几种常见抗生素及治疗COVID-19药物温度特性红外光谱表征研究
王芳1,3, 朱南2, 陈靖奕1, 昝佳男3, 肖子康1, 刘畅1, 刘云飞3,*
1.南京晓庄学院电子工程学院, 江苏 南京 211171
2.南京市产品质量监督检验院, 江苏 南京 210019
3.南京林业大学信息科学技术学院, 江苏 南京 210037
*通讯作者 e-mail: lyf@njfu.com.cn

作者简介: 王 芳, 女, 1984年生, 南京晓庄学院电子工程学院副教授 e-mail: 582536573@qq.com
朱 南, 1986年生, 南京市产品质量监督检验院高级工程师 e-mail: nzhuwork@126.com
陈靖奕, 2000年生, 南京晓庄学院电子工程学院本科生 e-mail: 1830419583@qq.com
昝佳男, 1996年生, 南京林业大学信息科学技术学院硕士研究生 e-mail: 965281572@qq.com
王 芳, 朱 南, 陈靖奕, 昝佳男: 并列第一作者

收稿日期: 2021-11-13 修回日期: 2022-03-06
基金项目: 国家自然科学基金项目(31170668, 32101535), 江苏省高校自然基金项目(18KJB140014), 江苏省博士后基金项目(2021K112B), 国家市场监管总局科技计划项目(2019MK099)资助
摘要

研究了质保期内, 六种常见抗生素类药物(氧氟沙星胶囊、 氧氟沙星片、 诺氟沙星胶囊、 阿奇霉素片、 罗红霉素片和盐酸左氧氟沙星片), 三种治疗COVID-19抗病毒药物(利巴韦林片、 盐酸阿比多尔片和磷酸氯喹片)和一种祛痰类药物(盐酸氨溴索片)的远红外(1~10 THz)和中红外(400~4 000 cm-1)光谱。 模拟了车载等高温环境(65 ℃)对药物结构和晶型的影响, 并将其反馈到红外光谱的变化上。 经过两个多月连续不间断的实验发现, 除盐酸氨溴索片中间可能发生了药物晶型的改变, 其他药品结构和晶型均几乎未发生任何改变。 胶囊类药物长期处于高温环境下, 表皮变脆, 容易破裂, 但内部药物的药效几乎未变。 以氟喹诺酮类抗生素(氧氟沙星和诺氟沙星)为例, 结合密度泛函理论(DFT), 借助势能分布(PED)方法, 利用Crystal14和Gaussian16软件分别以两种抗生素的单分子、 多聚体和晶体构型为基础, 选择B3LYP/6-311++G(d, p)基组计算其理论红外光谱, 得到了所有特征峰对应的振动模式及其贡献率, 实现了对实验光谱的精确指认。 研究发现: 从单体到多聚体再到晶体, 晶格间的堆积力(π—π作用等)占分子间作用比例最大, 超过90%。 所以, 只有以考虑了周期性边界条件的晶体为初始构型进行理论计算, 更加贴合实验结果。 远红外波段的振动模式主要源自分子的集体振动(其中, 振动占比99%以上, 转动和平动占比小于1%), 分子间氢键和范德华力引起的面外弯曲振动贡献最大, 超过90%。 中红外波段, 也存在一定比例的分子间相互作用, 如: 诺氟沙星在1 440 cm-1以及氧氟沙星在1 524 cm-1处的峰只在以晶体为构型的理论光谱中重现, 分别来自晶体中分子的集体振动以及O—H…O键的伸缩振动。

关键词: 红外光谱; 药物; 温度特性; 密度泛函理论; 振动模式
中图分类号:O433.4 文献标识码:A
Infrared Spectroscopy Study on Temperature Characteristics of Several Common Antibiotics and Therapeutic COVID-19 Drugs
WANG Fang1,3, ZHU Nan2, CHEN Jing-yi1, ZAN Jia-nan3, XIAO Zi-kang1, LIU Chang1, LIU Yun-fei3,*
1. College of Electronic Engineering, NanJing XiaoZhuang University, Nanjing 211171, China
2. Nanjing Institute of Product Quality Inspection, Nanjing 210019, China
3. College of Information Science and Technology, Nanjing Forestry University, Nanjing 210037, China
*Corresponding author

WANG Fang, ZHU Nan, CHEN Jing-yi, ZAN Jia-nan: joint first authors

Abstract

The far infrared (1~10 THz) and mid-infrared (400~4 000 cm-1) spectra of six common antibiotics (Ofloxacin capsules, Ofloxacin tablets, Norfloxacin capsules, Azithromycin tablets, Roxithromycin tablets and Levofloxacin hydrochloride tablets), three antiviral drugs for COVID-19 (Ribavirin tablets, Abidol hydrochloride tablets and Chloroquine phosphate tablets) and an expectorant drug (Ambroxol hydrochloride tablets) within shelf-life were studied. The effects of vehicles and another high temperature environment (65 ℃) on the structure and crystal form of drugs were simulated and fed back to the changes in infrared spectra. After two months of continuous experiments, it was found that the structure and crystal form of other drugs had hardly changed except in ambroxol hydrochloride tablets. When capsule drugs were placed in high-temperature environment for a long time, the epidermis would become brittle and easy to rupture, but the efficacy of internal drugs had hardly changed. Taking fluoroquinolone antibiotics (Ofloxacin and Norfloxacin) as examples, combined with density functional theory (DFT) and the potential energy distribution (PED) method, the theoretical infrared spectra of the two antibiotics monomers, polymers and crystals were calculated by Crystal 14 and Gaussian 16 software with B3LYP/6-311++G(d,p) basis set. The vibrational modes and their contribution rates corresponding to all characteristic peaks were obtained, and the experimental spectrum was accurately identified. It was also found that from monomer to polymer and then to crystal, the stacking force (π—π interaction) between lattices accounted for the largest proportion of inter-molecular interaction, more than 90%. Therefore, the theoretical calculation was more consistent with the experimental results only when the crystal with periodic boundary conditions was taken as the initial configuration. The vibrational modes in the far infrared band mainly came from the collective vibration of molecules (vibration accounts for more than 99%, rotation and translation account for less than 1%), and the out-of-plane bending caused by inter-molecular hydrogen bond and Van der Waals force contributes the most, more than 90%. In the mid-infrared band, there were also a certain proportion of inter-molecular interactions. For example, the peaks of norfloxacin at 1 440 cm-1 and ofloxacin at 1 524 cm-1 can only be reproduced in the theoretical spectrum with the crystal as the configuration, respectively, from the collective vibration and the stretching of O—H…O bonds.

Key words: Infrared spectrum; Drugs; Temperature characteristics; Density functional theory; Vibrational modes
引言

质保期内, 被遗忘在车内长达数月的药品还能吃吗? 药物存储不当, 会导致质保期内药物结构和晶型的改变吗? 从而导致药物药效的改变, 甚至危害生命健康? 带着这个疑问, 首次研究了质保期内, 六种常见抗生素类药物, 三种治疗COVID-19抗病毒药物以及一种祛痰类药物的红外振动光谱。 这些是现阶段, 治疗COVID-19的常见联用药物。 人工模拟车载等高温(65 ℃)存储环境, 样品被密封保存在高温环境下每日12~14 h, 经两个多月连续不间断实验, 试图发现温度对药品晶型和结构的影响。

目前常用于药品快速检测的方法有高效液相色谱法(HPLC), 红外光谱法(这里特指中红外), 拉曼光谱法等[1, 2]。 HPLC法成本较高, 样品前处理较为复杂; 中红外光谱和拉曼光谱主要反映的是分子基团的振动, 能将分子结构的变化反映到光谱变化上, 但无法分辨出同分异构体或者不同晶型的同种物质。 远红外光谱, 又被称为太赫兹光谱, 其反映的是分子间的弱相互作用(如氢键、 范德华力等), 对于晶体构型的变化十分敏感, 许多低频的晶格振动(如分子骨架的振动)均落在该波段[3, 4]。 本工作将远红外和中红外光谱技术相结合, 既可监测分子晶型的转变, 又可及时发现分子结构的变化。

结合密度泛函理论, 使用Crystal14和Gaussian16软件, 以氧氟沙星和诺氟沙星为例, 对其单分子、 多聚体和晶体结构进行晶格能、 晶格参数和振动光谱的计算; 同时, 借助势能分布(PED)方法, 结合GaussView6.0可视化软件, 准确得知特征峰由哪些基团或原子群的振动主导及其贡献率, 完成对实验光谱中所有特征峰的精准指认, 阐明特征峰的来源。

1 实验部分
1.1 仪器

中红外和远红外光谱均在德国Bruker公司的Vertex80V傅里叶红外光谱仪上测试完成, 波数范围为10~15 500 cm-1。 中红外波段, 有效波数范围为: 400~4 000 cm-1; 远红外波段, 选择6 μ m分束器, 实测有效波数范围为: 33~330 cm-1(1~10 THz)。 选择上海一恒DHG-9245A温度可调, 电热鼓风干燥箱存储实验药品, 温度设置为65 ℃。 样品被密封保存在高温环境下每日12~14 h, 其他时间关闭干燥箱电源, 模拟昼夜交替状态。 每7日取样一次, 测试样品的中红外和远红外光谱。

1.2 样品制备与方法

所有药品均购于不同的医药公司, 如: 诺氟沙星胶囊(Norfloxacin, C16H18FN3O3)购于石药集团欧意药业有限公司, 国药准字H13022807, 白色颗粒状, 每粒0.1 g; 氧氟沙星(Ofloxacin, C18H20FN3O4)购于上海复旦复华药业有限公司, 白色片状, 每片0.1 g。 2021年5月12日, 将购买自药店的十种药品, 保留原包装, 放入密封盒, 将密封盒置于干燥箱中。 每7日取出一粒样品用于测试分析, 直到2021年7月15日结束实验, 共历时64 d。 为了得到药品精准的红外光谱, 同时购买了部分药品的纯样, 用于比对分析。 诺氟沙星、 氧氟沙星、 利巴韦林、 磷酸氯喹和盐酸阿比多尔纯样购于Sigma-Aldrich公司, 纯度99%以上。 胶囊类药品, 测试时去除胶囊外壳取样; 片状药品, 敲碎取内部样。 远红外光谱测试时, 将样品与聚乙烯以1:10的质量比混合, 均匀研磨后压成直径为13 mm, 厚度约0.5~1 mm薄片测试。 为了消除聚乙烯吸收的影响, 制备纯聚乙烯样品作为测试背景。 此外, 实验过程中同时对仪器的样品腔和光学腔抽真空来减少环境中水汽对光谱的影响。 中红外测试相对简单, 只需将仪器的光学腔置于真空, 样品腔处在标准大气压下。 同时将极少量的样品与溴化钾混合均匀, 充分研磨后快速压成13 mm的透明薄片测试。 所有测试均在室温下完成, 每种样品平行测试三次, 取平均值。

2 理论分析方法

用于理论计算的诺氟沙星和氧氟沙星多聚体和晶体结构来自剑桥晶体库(cambridge structural database, CSD)。 其中, 诺氟沙星为三斜晶系[5], 单晶胞中含两个诺氟沙星分子; 氧氟沙星为单斜晶系[6], 单晶胞中含八个氧氟沙星分子。 图1为诺氟沙星单分子(a)和晶体结构(b)(虚线为分子间弱相互作用, 主要为范德华力)。 氧氟沙星的单分子和晶体结构见图S1, 晶体结构中分子间弱相互作用同样以范德华力为主, 还存在部分氢键。

图1 诺氟沙星单分子(优化后, a)和晶体(b)结构Fig.1 The monomer (after optimization, a) and crystal structure (b) of Norfloxacin

图S1 氧氟沙星单分子(优化后, a)和晶体(b)结构Fig.S1 The monomer (after optimization, a) and crystal structure (b) of Ofloxacin

对于晶体结构, 选择考虑了周期性边界条件的密度泛函理论, 结合B3LYP/6-311++G(d, p)方法和基组, 利用Crystal14软件, 在高性能CPU服务器上计算得到优化后结构的振动光谱, 结果无虚频。 计算过程中添加了伦敦色散校正系数, TOLINTEG=(10 10 10 10 20)。 对于单分子和多聚体(未考虑周期性边界条件)结构, 同样选择基于密度泛函理论的B3LYP/6-311++G(d, p)方法和基组, 利用Guassian16软件, 计算获得结构的理论振动光谱。

3 结果与讨论
3.1 远红外光谱表征研究

测试了氧氟沙星片、 诺氟沙星胶囊等六种抗生素药物, 利巴韦林等三种抗病毒药物, 及盐酸氨溴索片不同取样日期的远红外(FIR)光谱。 图2为氧氟沙星片、 氧氟沙星胶囊、 诺氟沙星胶囊和盐酸氨溴索片不同取样日期远红外光谱对比图, 图中已标明取样(测试)日期, 其他药物的远红外光谱见图S2。 观察图2和图S2后发现, 除盐酸氨溴索片置于高温环境下十多天后, 3 THz附近的特征峰发生了蓝移, 且6月17日取样的测试光谱与其他日期测试光谱存在明显差异外, 高温环境没有造成药物晶型或结构的改变。 只要密封保存, 胶囊和片剂等不同包装方式, 也不会影响其药物的稳定性。 结合图S4(d)中6月17日盐酸氨溴索片的中红外数据, 发现, 光谱中主要特征峰位置和强度没有改变, 说明药物结构没有发生明显变化, 推测药物晶型发生了改变。 进一步查阅大量文献后发现, 盐酸氨溴索晶型受温度影响极大。 有报道将盐酸氨溴索溶解, 在控制温度的情况下通入HCl, 然后过滤、 干燥和结晶, 就可以获取新晶型, 新晶型安全性和有效性还需进一步验证。 从另一方面也可以看出, 利用远红外光谱技术, 可以实时监控药物晶型的转变。

图2 氧氟沙星片(a)、 氧氟沙星胶囊(b)、 诺氟沙星胶囊(c)和盐酸氨溴索片(d), 不同取样日期的远红外光谱比对图, 图中已标明取样日期; 氧氟沙星片和胶囊在整个实验阶段光谱均未发生肉眼可见的改变, 故只放了三组日期的数据Fig.2 Comparison of far infrared spectra of Ofloxacin tablets (a), Ofloxacin capsules (b), Norfloxacin capsules (c), and Ambroxol hydrochloride tablets (d) at different sampling dates, which was indicated in the figures. The spectra of Ofloxacin tablets and capsules did not change in the whole experimental stage, so only three groups of dates were put

图S2 利巴韦林片(a)、 盐酸阿比多尔片(b)、 磷酸氯喹片(c)、 阿奇霉素片(d)、 罗红霉素片(e)和盐酸左氧氟沙星(f), 不同取样日期的远红外光谱比对图Fig.S2 Comparison of far infrared spectra of Ribavirin tablets (a), Abidol hydrochloride tablets (b), Chloroquine phosphate tablets (c), Azithromycin tablets (d), Roxithromycin tablets (e) and Levofloxacin hydrochloride (f) at different sampling dates

对比图2(a)和图2(b)中氧氟沙星片和氧氟沙星胶囊的远红外光谱, 可以发现, 主要特征峰的位置和强度几乎一致, 但也存在细微的差异, 比如氧氟沙星片在3 THz处可观察到一个较弱的特征峰, 而在氧氟沙星胶囊的光谱中未发现该峰。 分析认为药店购买的成品药虽主要成分一致, 但添加了少量辅药, 如糖类或淀粉类。 为了排除辅药对光谱的影响, 购买了诺氟沙星、 氧氟沙星、 利巴韦林、 盐酸阿比多尔和磷酸氯喹纯样, 并测试其红外光谱, 结合理论分析结果, 对光谱作出精准解析。 图3为氧氟沙星和诺氟沙星实验(纯样)和理论(基于单体、 多聚体和晶体)远红外光谱比对图。 氧氟沙星胶囊和诺氟沙星胶囊的远红外光谱几乎与纯样无异, 氧氟沙星片3 THz处的特征峰来源于少量辅药, 用于粘合或者改善吞咽口感。 表1为诺氟沙星和氧氟沙星远红外光谱中所有特征峰位置及其对应的振动模式。 利巴韦林、 盐酸阿比多尔和磷酸氯喹纯样的远红外光谱图见图S3。 比对后发现, 利巴韦林、 盐酸阿比多尔和磷酸氯喹纯样和药店购买的成品药的远红外光谱也几乎完全一致, 再次说明成品药中辅药含量较低, 对远红外光谱的影响可忽略。 表S1列出了文中其他几种抗生素和抗病毒类药物远红外光谱中主要特征峰位置, 供其他研究者参考。

图3 诺氟沙星(a)和氧氟沙星(b)实验(纯样)和理论(基于单体、 多聚体和晶体)远红外光谱比对图Fig.3 Comparison of experimental (pure sample) and calculated (based on the monomer, polymer and crystal) FIR spectra of Norfloxacin (a) and Ofloxacin (b)

表1 诺氟沙星和氧氟沙星远红外光谱中所有特征峰位置及其对应的振动模式 Table 1 Experimental and calculated THz vibrational frequencies and corresponding vibrational modes for Norfloxacin and Ofloxacin
表S1 其他几种抗生素和抗病毒类药物远红外光谱中主要特征峰位置(THz) Table S1 The main characteristic peaks in far infrared spectra of several antibiotics and antiviral drugs (THz)

图S3 利巴韦林、 磷酸氯喹和盐酸阿比多尔纯样的远红外实验光谱图Fig.S3 Far infrared experimental spectrum of Ribavirin, Chloroquine phosphate and Abidol hydrochloride

观察图3, 可以发现, 单体的理论光谱与实验光谱相差较大, 多聚体的理论光谱虽更加接近实验光谱, 但只有考虑了周期性边界条件的晶体结构才能最好地描述实验结果, 这在文献[7, 8, 9]做过详细介绍。 在这里, 我们可以进一步的通过分析结构的吉布斯自由能, 得到分子间的相互作用能

ΔEint=ET+∑Ei+EBSSE(1)

式(1)中, Δ Eint是分子间相互作用能, ET是结构的总吉布斯自由能, ∑Ei是结构中每个分子的吉布斯自由能之和。 EBSSE是基组叠加误差能(基组精度越高, 叠加误差能越小), 选择B3LYP/6-311++G(d, p)基组, 该项几乎可忽略。 经过分析发现, 从氧氟沙星单分子到多聚体, 再到晶体, 分子间作用能约为6.034 Hartree (3 786.335 kcal· mol-1, 1 Hartree=627.5 kcal· mol-1), 主要来自晶胞间的堆积力。 同样, 从诺氟沙星二聚体到晶体, 分子间作用能约为1 681.54 kcal· mol-1, 均来自晶胞间的堆积力等。 可以看出, 反映分子间弱相互作用的远红外光谱中, 晶格间的弱相互作用(堆积力等)贡献最大, 这也是理论计算要无限接近实验结果, 必须考虑周期性边界条件的根本原因。

3.2 中红外光谱表征研究

图4为诺氟沙星胶囊和氧氟沙星片不同取样日期的中红外光谱, 其他八种药物的中红外光谱分别见图S4。 可以看出, 所有十种药物不同取样日期的中红外光谱均没有明显差异, 说明两个多月的高温环境没有改变药物的分子结构, 所有基团和原子的振动峰依然清晰可见。 氧氟沙星片和氧氟沙星胶囊主要特征峰位置和强度无明显差异。 通过与《药品红外光谱集》中已有药品光谱(氧氟沙星光谱号1003, 诺氟沙星光谱号1202, 利巴韦林光谱号22, 阿奇霉素光谱号772, 罗红霉素光谱号786, 盐酸左氧氟沙星光谱号1012, 盐酸氨溴索光谱号839/1102)比对后, 再次印证了这一结论, 购买成品药中红外光谱与原料药测试结果几乎一致。 因盐酸阿比多尔和磷酸氯喹的中红外光谱未有报道, 故购买了纯样进行测试, 中红外光谱如图S5所示, 结论与前述一致。

图4 诺氟沙星胶囊(a)和氧氟沙星片(b), 不同取样日期中红外光谱比对图Fig.4 Comparison of mid infrared spectra of Norfloxacin capsules (a) and Ofloxacin tablets (b) at different sampling dates

图S4 利巴韦林片(a)、 盐酸阿比多尔片(b)、 磷酸氯喹片(c)、 盐酸氨溴索片(d)、 阿奇霉素片(e)氧氟沙星胶囊(f)、 罗红霉素片(g)和盐酸左氧氟沙星(h), 不同取样日期的中红外光谱比对图Fig.S4 Comparison of mid infrared spectra of Ribavirin tablets (a), Abidol hydrochloride tablets (b), Chloroquine phosphate tablets (c), Ambroxol hydrochloride tablets (d), Azithromycin tablets (e), Ofloxacin capsules (f), Roxithromycin tablets (g) and Levofloxacin hydrochloride (h) at different sampling dates

图S5 盐酸阿比多尔和磷酸氯喹纯样的中红外光谱图Fig.S5 The mid infrared spectra of Abidol hydrochloride and Chloroquine phosphate pure samples

图5分别为诺氟沙星中红外实验光谱(基于纯样)和理论光谱(基于单体、 二聚体和晶体结构)。 图S6分别为氧氟沙星中红外实验光谱(基于纯样)和理论光谱(基于单体和晶体结构)。 因理论计算基于谐振子模型, 而实验环境复杂, 一般会通过给理论光谱乘以一个频率校正因子, 来消除理论偏差, 校正因子的大小取决于选择的理论计算方法和基组。 本工作选择基于密度泛函理论(DFT)的B3LYP杂化泛函和6-311++G(d, p)基组, 故乘上了0.977的频率校正因子[10]。 从图中可以看出, 基于晶体结构的理论计算结果最接近实验值, 说明中红外波段不仅存在分子内相互作用, 还存在一些分子间相互作用。 1 000 cm-1以下, 以所有分子参与的面内外弯曲振动为主; 1 000 cm-1以上, 过渡为C— H键的面外弯曲和摇摆振动, 以及C— O和O— H键的面内伸缩振动。 诺氟沙星在400~750 cm-1, 分子的集体振动依旧是主要振动模式, 以苯环的面内摇摆和喹啉环的不对称伸缩为主。 在827~1 349 cm-1, 主要表现为哌嗪基的面外摇摆振动(750, 827, 935, 1 029, 1 277和1 349 cm-1)。 1 582 cm-1对应喹啉环的不对称伸缩振动, 1 600 cm-1以上主要表现为其他骨架的伸缩振动。 值得注意的是, 在1 440 cm-1处的特征峰仅在基于晶体构型的计算结果中出现, 位于1 436 cm-1附近, 该峰的成因可能由晶胞中分子间的相互作用力, 因此在基于单分子构型的计算结果中并没有出现。 氧氟沙星在750 cm-1以下同样主要表现为分子的集体振动, 以哌嗪基和喹啉环的不对称伸缩、 面外摇摆振动为主。 706和1 201 cm-1处特征峰分别来自羧基的面外弯曲和不对称拉伸振动。 另外在982, 1 090, 1 350及1 468 cm-1表现为甲基振转动。 1 524 cm-1处特征峰, 也仅在晶体结构的计算结果中出现, 位于1 521 cm-1附近, 由分子间O— H…O氢键振动所引起的, 因此在基于单分子构型的理论计算中没有出现。

图5 诺氟沙星中红外理论光谱(基于单体、 二聚体(a)和晶体(b))和实验光谱(基于纯样, c)Fig.5 The calculated (based on the monomer, dimer (a) and the crystal (b)) and experimental (based on pure sample, c) mid infrared spectra of Norfloxacin

图S6 氧氟沙星中红外理论光谱(基于单体(a)和晶体(b))和实验光谱(基于纯样, c)Fig.S6 The calculated (based on the monomer (a), and crystal (b)) and experimental (based on pure sample, c) mid infrared spectra of Ofloxacin

4 结论

研究了质保期内六种常见抗生素类药物、 三种抗病毒类药物及一种祛痰药物的远红外和中红外光谱, 并研究了存储环境中温度对药物结构和晶型的影响。 发现, 除盐酸氨溴索片外, 两个多月的高温环境(65 ℃)对药物结构和晶型影响不大, 可正常使用。 盐酸氨溴索片因其自身晶型易受温度影响, 故除需按照厂家推荐遮光、 密封保存外, 还需贮藏于常温环境。 将远红外和中红外光谱技术相结合, 不仅可以及时发现药物晶型的转变, 还可发现盐酸氨溴索片药物结构并没有发生改变, 所有特征峰位置和强度均清晰可见。 研究还发现, 购买的成品药远红外和中红外光谱与原料药测试结果几乎一致, 说明成品药内的少量辅药对红外光谱影响不大。 将DFT和PED方法相结合, 可实现对光谱的精准指认, 远红外光谱中表达特征信息的分子间弱相互作用, 主要来自晶格间的堆积力引起的面外弯曲振动, 贡献率超过90%。

参考文献
[1] XU Jun, WU Lei, LAI Yan, et al(徐俊, 邬磊, 赖艳, 等). China Poultry(中国家禽), 2020, 42(10): 73. [本文引用:1]
[2] Topala C M. Revista De Chimie (Bucharest), 2013, 64(2): 132. [本文引用:1]
[3] LI Tian-ying, LI Chun, ZHANG Long, et al(李天莹, 李春, 章龙, 等). Spectroscopy and Spectral Analysis(光谱学与光谱分析), 2021, 41(1): 100. [本文引用:1]
[4] Wang F, Zhao D B, Liu Y F, et al. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2018, 200: 195. [本文引用:1]
[5] Srinivas B, Dan B, Sitaram P V, et al. Crystal Growth & Design, 2006, 6(12): 2699. [本文引用:1]
[6] Sudarshan M, Venugopala K N, Tayur N G R, et al. Crystal Growth & Design, 2010, 10: 1866. [本文引用:1]
[7] Wang F, Zhao D B, Liu Y F, et al. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2017, 179: 255. [本文引用:1]
[8] Wang F, Zhao D B, Liu Y F, et al. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2019, 209: 49. [本文引用:1]
[9] Wang F, Jiang L, Liu Y F, et al. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2020, 232: 118152. [本文引用:1]
[10] Alecu I M, Zheng J, Truhlar D G, et al. Journal of Chemical Theory and Computation, 2010, 6: 2872. [本文引用:1]