引用本文
万梅, 张佳乐, 方济渊, 刘建军, 洪治, 杜勇. 异烟酰胺-戊二酸-吡嗪酰胺三元共晶的太赫兹光谱和DFT计算[J]. 光谱学与光谱分析, 2023,43(12): 3781-3787.
WAN Mei, ZHANG Jia-le, FANG Ji-yuan, LIU Jian-jun, HONG Zhi, DU Yong. Terahertz Spectroscopy and DFT Calculations of Isonicotinamide-Glutaric Acid-Pyrazinamide Ternary Cocrystal[J]. Spectroscopy and Spectral Analysis, 2023,43(12): 3781-3787.
Doi:10.3964/j.issn.1000-0593(2023)12-3781-07  
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异烟酰胺-戊二酸-吡嗪酰胺三元共晶的太赫兹光谱和DFT计算
万梅, 张佳乐, 方济渊, 刘建军, 洪治, 杜勇*
中国计量大学太赫兹技术与应用研究所, 浙江 杭州 310018
*通讯作者 e-mail: yongdu@cjlu.edu.cn; yongdu2008@gmail.com

作者简介: 万 梅, 女, 1998年生, 中国计量大学太赫兹技术与应用研究所硕士研究生 e-mail: wm1315286544@163.com

收稿日期: 2022-07-21 修回日期: 2022-12-09 接受日期: 2022-12-09
基金: 国家自然科学基金项目(61875179和6227523838), 浙江省自然科学基金项目(LY19B050003)资助
摘要

三元共晶是在二元共晶的基础上发展的一种新型共晶设计策略, 可以在不影响药物固有生物活性和相应药理活性的情况下改善药物的理化性质, 因此三元共晶在药物研究和开发方面具有巨大的潜力。 由于三元共晶会涉及三种不同分子的复杂组装, 其复杂程度随着参与药物共晶的分子种类和数量的增加而增加, 潜在的共晶氢键结合位点数量也随之增加, 所以很难获得特定的三元共晶, 关于特定三元共晶系统的微观分子结构方面的报道也很少。 为了理解三元共晶结构的氢键形式, 通过检测手段获取三元共晶体系中相关二元及三元共晶的分子结构信息对了解三元药物共晶的复杂形成过程尤为重要。 采用机械研磨方法成功地合成了异烟酰胺-戊二酸、 吡嗪酰胺-戊二酸二元共晶和异烟酰胺-戊二酸-吡嗪酰胺三元共晶, 通过太赫兹时域光谱(THz-TDS)和密度泛函理论(DFT)计算对二元共晶和三元共晶结构进行研究。 太赫兹光谱实验结果表明, 二元和三元共晶都显示出各自独特的光谱特征。 晶体结构分析表明异烟酰胺-戊二酸-吡嗪酰胺三元共晶结构中戊二酸一侧羧基中的羟基与异烟酰胺中的吡啶N形成羧基-吡啶N氢键异合成元, 而异烟酰胺中的酰胺与吡嗪酰胺中的酰胺形成酰胺-酰胺氢键同合成元。 最后, 将DFT计算得到的理论太赫兹光谱与实验进行对比, 发现异烟酰胺-戊二酸、 吡嗪酰胺-戊二酸二元共晶氢键形式的叠加与异烟酰胺-戊二酸-吡嗪酰胺三元共晶的氢键形式并不是完全一致的, 但是这两种二元共晶的氢键形式对预测三元共晶的氢键形式具有极为重要的参考价值。 这些结果为新兴的药物共晶领域在分子水平上研究特定三元共晶的分子组装和分子间相互作用提供了丰富的信息和独特的方法。

关键词: 三元共晶; 太赫兹时域光谱; 密度泛函理论; 氢键
中图分类号:O657.3 文献标志码:A
Terahertz Spectroscopy and DFT Calculations of Isonicotinamide-Glutaric Acid-Pyrazinamide Ternary Cocrystal
WAN Mei, ZHANG Jia-le, FANG Ji-yuan, LIU Jian-jun, HONG Zhi, DU Yong*
Centre for THz Research, China Jiliang University, Hangzhou 310018, China
*Corresponding author
Abstract

Ternary cocrystal is a new cocrystal design strategy developed based on binary cocrystal, which can improve the physicochemical properties of drugs without affecting their biological and pharmacological activities. Therefore, ternary cocrystal shows much potential in the development and research of drugs. Since ternary cocrystal involves the complex assembly of three different molecules, the complexity of which increases with the type and number of molecules involved in pharmaceutical cocrystal, and the number of potential cocrystal hydrogen-bonding sites also increases, it is difficult to obtain a specific ternary cocrystal. There are few reports on the microscopic molecular structure of a specific ternary cocrystal system. In order to understand the hydrogen-bonding form of the ternary cocrystal structure, it is crucial to obtain the molecular structure information of the related binary and ternary cocrystals in the ternary cocrystal system by detecting means to understand the complex formation process of the ternary pharmaceutical cocrystal. In this paper, the isonicotinamide-glutaric acid, pyrazinamide-glutaric acid binary cocrystals and isonicotinamide-glutaric acid-pyrazinamide ternary cocrystal were successfully synthesized by mechanical grinding. The binary and ternary cocrystal structures were studied by terahertz time domain spectroscopy (THz-TDS) and density functional theory (DFT). The experimental results of THz spectroscopy showed that both binary and ternary cocrystals showed their unique spectral characteristics. The crystal structure analysis showed that in the isonicotinamide-glutaric acid-pyrazinamide ternary cocrystal structure, the hydroxyl group in the carboxyl group on the glutaric acid side and the pyridine N in isonicotinamide formed a carboxyl-pyridine N hydrogen bond heterosynthon, while the amide in isonicotinamide forms an amide-amide hydrogen bond homosynthon with the amide in pyrazinamide. Finally, the theoretical THz spectra calculated by DFT were compared with the experiment, and it was found that the superposition of hydrogen bond forms of isonicotinamide-glutaric acid and pyrazinamide-glutaric acid binary cocrystals is not completely consistent with the hydrogen bond form of isonicotinamide-glutaric acid-pyrazinamide ternary cocrystal. However, the hydrogen bond forms of the two binary cocrystals are of great reference value for predicting the hydrogen bond forms of the ternary cocrystal. These results provide a wealth of information and unique methods for the emerging field of pharmaceutical cocrystals to study the molecular assembly and intermolecular interactions of specific ternary cocrystals at the molecular level.

Keyword: Ternary cocrystal; Terahertz time-domain spectroscopy; Density functional theory; Hydrogen bond
引言

药物共晶被定义为两种或两种以上组分在非共价键作用下以固定的化学计量比结合而成的晶体[1]。 在过去的几十年中, 在非共价键作用下形成的二元共晶已被广泛报道, 因为二元药物共晶的形成不仅不会影响活性药物成分(active pharmaceutical ingredients, APIs)的活性, 而且能够赋予APIs优越的理化性质[2]。 与此同时, 对三元共晶等复杂共晶的研究也越来越受到重视。 与二元共晶相比较, 三元共晶则需要更多种类的API药物分子参与共晶的形成[3, 4]。 同时必须结合相应晶格内的分子排列、 形状和大小等多个空间因素进行优化, 这些问题都大大增加了合成特定三元共晶的难度, 所以三元共晶的形成既有巨大的挑战, 也有巨大的潜力[5]。 为了成功地获得三元共晶, 我们需要更好地了解药物共晶研究体系中微观分子结构的变化、 分子间相互作用力的精细平衡以及溶解性质, 更重要的是我们需要深入地了解三元共晶形成后的结构变化。 众所周知, 药物理化性质的改变源自于API与共晶形成物(cocrystal coformers, CCFs)在非共价键(氢键、 范德华力和π — π 堆积作用等)作用下使得API分子结构产生微小变化, 其中影响最大的, 占最重要地位的就是氢键[6, 7]。 众多氢键的连接形式提供了许多氢键合成相关的官能团, 为设计新型三元共晶提供了一个思路, 使三元共晶筛选成功几率加大[4, 8]。 所以, 三元共晶结构中氢键的连接形式越来越受到相关研究人员的关注。

异烟酰胺(iso-nicotinamide, IA)是一种二线抗结核药, 主要用于经一线药物治疗无效的案例。 IA广泛用于药物共晶, 因为其分子结构中具有氢键常见合成元吡啶N和酰胺官能团, 可与多种含羧酸的CCFs发生良好的分子间氢键相互作用[9]。 戊二酸(glutaric acid, GA)是重要的有机化工原料和中间体, 主要用作合成树脂、 合成橡胶聚合时的引发剂。 GA是比较常见的CCF, 结构简单, 有两个对称的羧基官能团。 二羧酸是常见小分子结构, 一系列的二羧酸分子被大量应用于共晶实验筛选阶段中, 涉及心脑血管疾病, 抗炎类药物, 抗糖尿病药物的药物共晶实验[10]。 吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)是一种常用的一线抗结核类药, 属于世界卫生组织推荐的一种有效的结核化疗药物[11]。 它在化学结构上与IA相似, 具有氢键常见合成元吡啶N和酰胺官能团。 三种起始组分的分子结构如图1所示。 Kulla等使用粉末X射线衍射和Raman光谱等手段证明了IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的存在, 并展示了研磨条件对机理和动力学研究的影响[12]。 他们在研究这些共晶时, 发现这三种起始药物可能通过一系列不同的氢键形式形成相应的共晶。 为了理解IA-GA-PZA三元共晶结构的氢键形式, 需要通过一些检测手段去有效地分析和识别由分子间相互作用引起的细微结构变化。

图1 IA(a)、 GA(b)和PZA(c)的分子结构Fig.1 Molecular structures of IA (a), GA (b) and PZA (c)

太赫兹(Terahertz, THz)波是指频率范围在0.1~10 THz, 波长为0.03~3 mm的电磁波, 许多分子间的相互作用(如氢键)、 振动跃迁、 偶极子旋转和晶体晶格低频振动的吸收能级都位于远红外-太赫兹波段[13]。 因此, 利用太赫兹光谱技术可以准确获取被测物质的特征谱, 从而有效地分析和识别由分子间相互作用引起的细微结构变化。 此外, 密度泛函理论(density functional theory, DFT)可以模拟共晶的分子结构和光谱性质, 得到的模拟结果可以用于分子结构分析和振动模式归属[14, 15]。

在本研究中, 采用机械研磨方法成功地合成了IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶, 通过THz光谱和DFT计算对IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的分子结构进行表征, 确定所有二元以及三元共晶结构中比较合理的氢键形式。 最后, 将IA-GA、 PZA-GA二元共晶的氢键合成元与IA-GA-PZA三元共晶的氢键合成元进行对比, 由此来确定二元氢键合成元对预测三元共晶氢键合成元的理论结构是否有重要的参考价值, 同时进一步深入了解实验光谱中IA-GA-PZA共晶结构中显示的氢键形式。

1 实验部分
1.1 样品制备

IA(纯度为99%), GA(纯度为99%)和PZA(纯度为99%)购自上海百灵威科技有限公司。 所有药品使用前都未经进一步纯化。

IA-GA共晶: 使用行星式球磨机在25 mL不锈钢研磨罐研磨1∶ 1化学计量的IA(0.02 mol, 244.25 mg)和GA(0.02 mol, 264.28 mg), 在室温下以25 Hz的频率研磨90 min。

PZA-GA共晶: 使用行星式球磨机在25 mL不锈钢研磨罐研磨1∶ 1化学计量的PZA(0.02 mol, 246.22 mg)和GA(0.02 mol, 264.28 mg), 在室温下以25 Hz的频率研磨90 min。

IA-GA-PZA共晶: 使用行星式球磨机在25 mL不锈钢研磨罐研磨1∶ 1∶ 1化学计量的IA(0.02 mol, 244.25 mg), GA(0.02 mol, 264.28 mg)和PZA(0.02 mol, 246.22 mg), 在室温下以25 Hz的频率研磨2 h。

物理混合物: 将IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶中涉及的起始组分放入锥形离心管中, 然后将锥形离心管放在旋涡混合器上旋转2 min, 得到的三种物理混合物中涉及的起始组分的质量和化学计量比与其共晶一致。

将起始组分、 相应的物理混合物和共晶研磨成粉末放入压片机中, 在6 MPa的压力下约1 min。 制备的样品为直径13 mm、 厚度1~2 mm的圆片, 放入密封袋中进行后续的太赫兹检测。

1.2 样品表征

太赫兹时域光谱(Terahertz time-domain spectroscopy, THz-TDS)采用Z2(美国Zomega公司)透射式测量系统。 使用锁模钛宝石激光器系统(美国Spectral Physics公司)的光脉冲序列驱动光电导开关产生和检测太赫兹辐射, 频率为75 MHz, 脉冲宽度为100 fs, 中心波长为780 nm。 测量环境为室温、 干燥的氮气环境以及相对湿度低于1%。

1.3 理论计算

作为量子化学模拟的有力工具, 高斯软件可以模拟各种几何结构和光谱性质。 本文采用Gaussian 09软件结合Gaussian-View使用密度泛函理论B3LYP泛函和6-311++G(d, p)基组对IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的理论结构进行了模拟和优化[16, 17]。 根据IA、 GA和PZA的结构信息、 氢键的合成规律以及参考Kulla[12]等对IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的结构研究, 对每个共晶都模拟了理论上可能的分子结构。 根据IA与GA的分子结构, 选取了两种最有可能的氢键合成元形式。 IA-GA共晶理论形式Ⅰ 的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元[图2(a)所示], 理论形式Ⅱ 中的氢键构成为GA一侧羧基中的羰基与IA酰胺基团中氨基形成羧基-酰胺异合成元[如图2(b)所示]。 根据PZA与GA的分子结构, 选取了两种最有可能的氢键合成元形式。 PZA-GA共晶理论形式I的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与PZA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元[如图3(a)所示], 理论形式Ⅱ 中的氢键构成为GA一侧羧基中的羰基与PZA酰胺基团中氨基形成羧基-酰胺异合成元[如图3(b)所示]。 根据IA、 GA和PZA的分子结构, 选取了两种最有可能的氢键合成元形式。 IA-PZA-GA共晶理论形式I的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元, 另一侧的羧基中的羟基则与PZA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元[如图4(a)所示]。 理论形式Ⅱ 中的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元, 而IA中的酰胺与PZA中的酰胺形成酰胺-酰胺同合成元[如图4(b)所示]。

图2 IA-GA共晶的两种理论分子结构形式Ⅰ (a)和形式Ⅱ (b)Fig.2 Two theoretical molecular structures of IA-GA cocrystal form Ⅰ (a) and form Ⅱ (b)

图3 PZA-GA共晶的两种理论分子结构形式Ⅰ (a)和形式Ⅱ (b)Fig.3 Two theoretical molecular structures of PZA-GA cocrystal form Ⅰ (a) and form Ⅱ (b)

图4 IA-GA-PZA共晶的两种理论分子结构形式Ⅰ (a)和形式Ⅱ (b)Fig.4 Two theoretical molecular structures of IA-GA-PZA cocrystal form Ⅰ (a) and form Ⅱ (b)

2 结果与讨论
2.1 太赫兹时域光谱分析

IA、 GA、 物理混合物及IA-GA共晶在0.2~1.8 THz频率范围的THz吸收光谱如图5所示。 从图中可以看出, IA在该区域仅有一个吸收峰, 位于1.46 THz处。 GA在该区域并没有观察到吸收峰。 IA和GA的物理混合物在1.46 THz处有一个吸收峰, 这表明物理混合物的吸收峰仅基于两种起始组分IA和GA的线性叠加。 然而, IA和GA均与IA-GA共晶显示出完全不同的吸收峰。 IA-GA共晶具有独特的吸收峰, 分别位于0.98、 1.18和1.64 THz处, 这证实了新物质IA-GA共晶的形成。 类似地, GA、 PZA、 物理混合物和PZA-GA共晶的THz吸收光谱如图6所示。 从图中可以看出, GA的THz吸收峰与图5展示的一致, PZA的THz吸收峰分别位于0.52、 0.72和1.44 THz处。 PZA-GA共晶在0.60、 1.33和1.66 THz处有三个吸收峰, 这些峰在两个起始组分PZA和GA以及它们的物理混合物中都没有观察到, 这证实了新物质PZA-GA共晶的形成。 IA、 GA、 PZA、 物理混合物和共晶的THz吸收光谱如图7所示。 从图中也可以看出, PZA的THz吸收峰与图6展示的一致, 物理混合物有三个吸收峰, 这三个吸收峰只是单纯的来自于IA, GA和PZA吸收峰的叠加。 然而, IA-GA-PZA共晶在0.91、 1.13和1.47 THz处出现了在物理混合物中没有被观察到的吸收峰, 这也证实了新物质IA-GA-PZA共晶的形成。 从上述图中可以得出结论, 起始组分通过机械研磨的方法成功地合成了两种二元共晶和一种三元共晶。 这是因为在研磨过程中起始组分之间存在非共价键相互作用, 特别是分子间强烈氢键的驱动力, 使得起始组分的分子结构发生细微变化, 从而诱导共晶的形成, 最终形成了相应的共晶结构。 也正是因为THz光谱对固态晶体分子结构微弱变化非常敏感, 能准确的提供分子结构的指纹信息, 所以二元和三元共晶所展示的THz光谱与起始组分显示出不同的吸收峰。

图5 IA(a)、 GA(b)、 物理混合物(c)和IA-GA共晶(d)的THz吸收光谱Fig.5 THz absorption spectra of IA (a), GA (b), physical mixture (c) and IA-GA cocrystal (d)

图6 GA(a)、 PZA(b)、 物理混合物(c)和PZA-GA共晶(d)的THz吸收光谱Fig.6 THz absorption spectra of GA (a), PZA (b), physical mixture (c) and PZA-GA cocrystal (d)

图7 IA(a)、 GA(b)、 PZA(c)、 物理混合物(d)和IA-GA-PZA共晶(e)的THz吸收光谱Fig.7 THz absorption spectra of IA (a), GA (b), PZA (c), physical mixture (d) and IA-GA-PZA cocrystal (e)

结合上述IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的形成, 可以推测在有足量起始组分的条件下, 这三种共晶都可以形成。 同时我们可以看出GA分子都参与了这三种共晶的形成, 如果IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶之间不存在互相转化, 则最终的结果是该三种共晶都成功制备。 但是化学计量比为1∶ 1∶ 1的起始组分经充分研磨后形成的只有IA-GA-PZA三元共晶, 并且IA-GA-PZA三元共晶的THz吸收光谱中并没有出现IA-GA、 PZA-GA二元共晶的THz吸收峰, 说明充分研磨后的样品最终生成的只有IA-GA-PZA三元共晶。 对此现象做出的解释是IA-GA-PZA三元共晶是比IA-GA和PZA-GA二元共晶更加稳定的, 在研磨的过程中即使生成了IA-GA、 PZA-GA二元共晶, 在外力的作用下它们会继续向更加稳定的IA-GA-PZA三元共晶转化。

2.2 晶体结构分析

分子在太赫兹低频波段的振动主要源于两个或多个原子参与的变形振动, 伸缩振动, 弯曲振动和包括氢键在内的分子相对运动[13]。 IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶中氢键的形成使得共晶有了不同的内部分子结构, 从而体现出不同的特征吸收谱。 所以, 为了表征IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶结构中具体的氢键位置, 从而确定二元共晶氢键合成元对预测三元共晶氢键合成元的理论结构是否有重要的参考价值, 我们根据IA、 GA和PZA的结构信息以及氢键的合成规律, 通过高斯软件对每个共晶都模拟了理论上可能的两种分子结构(如图2, 图3和图4所示)。

图8显示了实验IA-GA共晶和理论计算的THz吸收光谱。 与IA-GA共晶理论形式Ⅱ 光谱结果相比, IA-GA共晶理论形式Ⅰ 在1.08、 1.23和1.63 THz处具有的三个吸收峰与IA-GA共晶实验结果比较接近, 因此, IA-GA共晶理论形式Ⅰ 更符合IA-GA共晶的实际形成模式, IA-GA共晶理论形式Ⅰ 的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元。 图9显示了实验PZA-GA共晶和理论计算的THz吸收光谱。 PZA-GA共晶理论形式Ⅰ 具有的三个吸收峰与PZA-GA共晶实验结果比较接近, 因此, PZA-GA共晶理论形式Ⅰ 更符合PZA-GA共晶的实际形成模式, PZA-GA共晶理论形式Ⅰ 的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与PZA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元。 图10显示了实验IA-GA-PZA共晶和理论计算的THz吸收光谱。 IA-GA-PZA共晶理论形式Ⅱ 具有的三个吸收峰与IA-GA-PZA共晶实验结果比较接近, 因此, IA-GA-PZA共晶理论形式Ⅱ 更符合IA-GA-PZA共晶的实际形成模式, IA-GA-PZA共晶理论形式Ⅱ 的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元, 而IA中的酰胺与PZA中的酰胺形成酰胺-酰胺同合成元。 实际上, 我们可以看到共晶理论形式与实验结果的吸收峰之间还是存在一些频移, 这些吸收峰偏移的原因是理论模拟是在绝对零度下进行的, 而实验的THz光谱是在室温下获得的[18]。 与此同时, 理论模拟只是计算了整个共晶分子网络的一个结构单元, 而实验共晶光谱是整个固态共晶分子网络的表征, 也可能会引起一些频移[19]。 最后, 把DFT计算得到的IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的理论THz光谱与实验进行对比, 发现IA-GA-PZA三元共晶的氢键形式并不单纯的是两个IA-GA、 PZA-GA二元共晶氢键形式的叠加, 只是存在部分相同氢键合成元。 所以, IA-GA、 PZA-GA二元共晶氢键形式的叠加与IA-GA-PZA三元共晶的氢键形式并不是完全一致的, 但是这两种二元共晶的氢键形式对预测三元共晶的氢键形式具有极为重要的参考价值。

图8 比较实验IA-GA共晶(a)、 理论共晶形式Ⅰ (b)和形式Ⅱ (c)的THz吸收光谱Fig.8 Comparisons of THz absorption spectra of experimental IA-GA cocrystal (a), theoretical cocrystal form Ⅰ (b) and form Ⅱ (c)

图9 比较实验PZA-GA共晶(a)、 理论共晶形式Ⅰ (b)和形式Ⅱ (c)的THz吸收光谱Fig.9 Comparisons of THz absorption spectra of experimental PZA-GA cocrystal (a), theoretical cocrystal form Ⅰ (b) and form Ⅱ (c)

图10 比较实验IA-GA-PZA共晶(a)、 理论共晶形式Ⅰ (b)和形式Ⅱ (c)的THz吸收光谱Fig.10 Comparisons of THz absorption spectra of experimental IA-GA-PZA cocrystal (a), theoretical cocrystal form Ⅰ (b) and form Ⅱ (c)

由于分子中官能团的单独特征, 振动模式的差异也会导致THz光谱的差异。 利用Gaussian-View软件进一步分析IA-GA-PZA三元共晶的结构, 发现THz光谱中不同吸收峰来源于共晶结构中不同基团分子的振动作用。 表1详细给出了IA-GA-PZA共晶理论形式Ⅱ 中不同吸收峰的振动模式。 0.73 THz振动对应于实验光谱的0.91 THz, 是由GA中O25=C25— O26— H27扭曲振动和IA中H40— C36— N41面外弯曲振动共同作用引起的。 1.26 THz振动对应实验光谱的1.13 THz, 是由GA中O21=C20— O22— H23扭曲振动、 H16— C12— H17面内弯曲振动, O25=C24— O26— H27面外弯曲振动和PZA中H5=C2— O28— H29面内弯曲振动共同作用引起的。 1.52 THz振动对应实验光谱的1.47 THz, 是由IA中O43=C42— N44— H45扭曲振动和PZA中O7=C6— N8— H9扭曲振动共同作用引起的。 通过对振动模式的分析, 可以观察到IA-GA-PZA三元共晶的氢键合成元在改变分子结构和振动模式中起着重要作用。

表1 IA-GA-PZA共晶的THz振动模式 Table 1 THz vibration modes of IA-GA-PZA cocrystal
3 结论

采用机械研磨方法成功地合成了两种IA-GA、 PZA-GA二元共晶和一种IA-GA-PZA三元共晶。 通过THz-TDS技术对起始组分、 相应的物理混合物和共晶进行了表征。 THz吸收光谱实验结果表明, IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶都显示出各自独特的光谱特征。 此外, 采用DFT对IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶理论上可能的两种分子结构进行了优化计算。 晶体结构分析表明, IA-GA共晶的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元。 PZA-GA共晶的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与PZA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元。 IA-GA-PZA共晶的氢键构成为GA一侧羧基中的羟基与IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N异合成元, 而IA中的酰胺与PZA中的酰胺形成酰胺-酰胺同合成元。 最后, 把DFT计算得到的IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的理论THz光谱与实验进行对比, 发现IA-GA、 PZA-GA二元共晶氢键形式的叠加与IA-GA-PZA三元共晶的氢键形式并不是完全一致的, 但是这两种二元共晶的氢键形式对预测三元共晶的氢键形式具有极为重要的参考价值。 与此同时, 我们还根据理论模拟结果, 对IA-GA-PZA三元共晶的振动模式进行了归属, 发现它与相应的氢键密切相关, 这进一步证明了氢键的成键模式以及氢键在共晶形成中的重要作用。 利用THz光谱结果和振动模式分配, 也证实了THz光谱不仅能够应用于二元共晶的检测, 同时在结构更为复杂的三元共晶的检测上也有很高的灵敏度和准确度。 这些结果对THz光谱建立和评估更为复杂的共晶结构模型具有重要意义。

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