基于密度泛函的吲哚美辛外场下的解离特性
葛浩然1,3, 王方原1,3, 李桂琴2, 叶松1,3, 汪杰君1,3, 李树1,3, 王新强1,3,*
1. 桂林电子科技大学电子工程与自动化学院, 广西 桂林 541004
2. 清华大学物理系, 北京 100084
3. 广西光电信息处理重点实验室, 广西 桂林 541004
*通讯联系人 e-mail: xqwang2006@126.com

作者简介: 葛浩然, 女, 1993年生, 桂林电子科技大学电子工程与自动化学院硕士研究生 e-mail: 762540062@qq.com

摘要

废弃的药物化合物处理不当最终会进入环境成为污染物, 存在于天然水饮用水和城市废水中。 医院污水中含有低浓度的药物, 当这些药物进入环境会成为污染物, 进而严重污染自然生态系统。 吲哚美辛一种广泛使用的非甾体抗炎药, 其不易溶于水, 使得污水中的药物降解成为一项挑战。 为研究在外电场(EEF)作用下, 吲哚美辛分子结构和光谱的变化, 选用密度泛函理论(DFT)以及6-31+G(d, p)基组, 沿Y轴(N15-C16)方向施以EEF(0~0.025 a.u.)并优化吲哚美辛分子的基态几何构型, 探究了分子总能量、 键长、 红外光谱(IR)、 偶极矩(DM)和HOMO-LUMO能隙。 结果显示, 无EEF时, 吲哚美辛分子中C2与C17间的单键优化成了苯环间的双键, 就使得C16与C17的π电子还有N15的孤立电子与苯环形成牢固的共轭体系, 使吲哚美辛分子能量降到最低, 形成最稳定的构型。 DM随着EEF的增强缓慢增加, 当 F≥0.015a.u.时增速变大, 基态总能量的变化则与此相反。 随着EEF的增强, 各个键长的伸缩变化不同。 C3-C4, C3-N15, C5-C6, O10-C11和N15-C16的键被拉长, 尤其是O10-C11, C3-N15和N15-C16键长变化剧烈, 最易断裂进而使吲哚美辛分解。 当EEF变大, 能隙不断降低, 表明在EEF下吲哚美辛分子的电子易过渡到高能级, 使分子处于激发态。 吲哚美辛分子中不同化学键的振动产生的IR, 相应地出现了不同的频谱移动, 这主要与能级有关, 能级差减小, 频率减小, 导致红移(RS), 反之则产生蓝移(BS); C16-C18与N15-C40键长变化Δ R与频移变化Δ f的对应关系表明频谱移动还与分子轨道配置和偶极矩的变化等因素有关。 较强的4, 5, 6, 7吸收峰发生RS且振动强度增强, 说明对应的化学键变得脆弱进而断裂。 这些现象皆说明吲哚美辛分子随着EEF的增强, 变得不稳定, 易发生解离。 分析EEF下物质的分子结构和IR, 可以电场解离方法研究降解吲哚美辛, 以便为污水中的顽固药物降解提供理论指导。

关键词: 吲哚美辛; 药物降解; 外电场(EEF); 分子结构; 红外光谱(IR)
中图分类号:O433.4 文献标志码:A
Theoretical Study on the Molecular Structure and Infrared Spectroscopy of Indometacin in External Electric Field
GE Hao-ran1,3, WANG Fang-yuan1,3, LI Gui-qin2, YE Song1,3, WANG Jie-jun1,3, LI Shu1,3, WANG Xin-qiang1,3,*
1. School of Electronic Engineering and Automation, Guilin University of Electronic Technology, Guilin 541004, China
2. Department of Physics, Tsinghua University, Beijing 100084, China
3. Guangxi Key Laboratory of Optoelectronic Information Processing, Guilin 541004, China
*Corresponding author
Abstract

Waste drug compounds can end up in the environment as pollutants in natural drinking water and municipal wastewater if not properly treated. Hospital sewage will contain low concentrations of drugs, and when these drugs enter the environment, they will become pollutants, which will seriously pollute the natural ecosystem. Indomethacin is a widely used non-steroidal anti-inflammatory drug, but it is not easily soluble in water, and refractory degradation makes drug degradation in sewage a challenge. In order to study the changes of the molecular structure and spectrum of indomethacin under the action of the external electric field (EEF), the density functional theory (DFT) and the 6-31+G(d, p) basis set are used along the Y-axis (N15-C16). The EEF (0~0.025 a.u.) was applied and the ground state geometry of the indomethacin molecule was optimized. The total energy, bond length, infrared spectrum (IR), dipole moment and HOMO-LUMO energy gap were investigated. The results show that in the absence of EEF, the single bond between C2 and C17 in the indomethacin molecule is optimized to become a double bond between the benzene rings, which makes the electrons of C16 and C17 and the isolated electrons of N15 form a strong bond with the benzene ring. The conjugated system minimizes the energy of indomethacin and forms the most stable configuration. The total energy of the ground state decreases slowly with the increase of EEF. When F≥0.015 a. u., it decreases significantly, and the change of dipole moment is opposite. As the EEF is enhanced, the expansion and contraction of each key length vary. The bond lengths of C3-C4, C3-N15, C5-C6, O10-C11 and N15-C16 are elongated, especially the bond lengths of O10-C11, C3-N15 and N15-C16 are drastically changed, and the easiest to break and then Indomethacin decomposition. When the EEF becomes larger, the energy gap is continuously reduced, indicating that the electrons of the indomethacin in the EEF are easily transitioned to a high energy level, and the molecules are excited to an excited state. The IR generated by the vibration of different chemical bonds in the indomethacin molecule, corresponding to different spectral shifts, is mainly related to the energy level, the energy level difference is reduced, the frequency is reduced, resulting in red shift (RS), and vice versa. Shift (BS); but the correspondence between N15-C40, C16-C18 bond length change Δ R and frequency shift change Δ f indicates that the spectrum shift is also related to factors such as molecular orbital configuration and dipole moment change. Stronger 4, 5, 6, and 7 absorption peaks occur RS and the vibration intensity increases, indicating that the corresponding chemical bonds become weak and cause a fracture. All these phenomena indicate that indomethacin molecules become unstable and prone to dissociation with the enhancement of EEF. Analysis of the molecular structure and IR under EEF can be used to study the degradation of indomethacin by electric field dissociation method, in order to provide theoretical guidance for the degradation of stubborn drugs in sewage.

Keyword: Indomethacin; Drug degradation; External electric field (EEF); Molecular structure; Infrared spectrum
引 言

吲哚美辛是一种广泛使用的抗炎药, 具有解热、 治疗炎症性肠病、 抗肿瘤、 消肿止痛、 调节胰腺癌细胞中的增殖和侵袭、 改善药物肠道通透性等药用功效[1, 2, 3, 4, 5, 6]。 虽然吲哚美辛有很好的药用功效, 但其存在不易溶于水, 难降解, 生物利用度低的问题[7, 8]

传统污水处理厂中的药物降解是一项挑战, 因为城市污水和医院污水中会含有低浓度的顽固药物, 污水处理厂不能有效去除药物。 所以, 未被降解的药物化合物最终会进入环境成为污染物, 存在于天然水饮用水和城市废水中。 医院污水中会含有低浓度的药物, 包括吲哚美辛, 当这些药物进入环境会成为污染物, 进而严重污染自然生态系统。 吲哚美辛不易溶于水, 难降解使得污水中的药物降解成为一项挑战[9]。 基于这些难题, 近年来, 国内外不断有人研究有效降解吲哚美辛的方法, 其中有微生物解离法, 光降解法, 活性炭吸附法, 臭氧氧化法等。 例如通过电氧化与生物系统共同作用去除废水中顽固药物[9]; 通过模拟在水溶液中太阳光催化降解吲哚美辛[10]; 用高铁酸盐氧化吲哚美辛, 分析反应产物和毒性变化[11]。 而关于吲哚美辛在EEF下的解离特性和红外光谱(infrared spectroscopy, IR)还未见报道。

由于IR较强的特征性, IR被广泛应用于量子场论的IR射线与物质相互作用领域, 即提供了一种准确的方法识别各种化学物质。 人们发现在EEF下, 物质会发生许多新的物理和化学变化, 例如改变分子的IR、 化学键和电离能[12, 13]等。 针对目前吲哚美辛难降解的问题, 探究EEF下物质的分子结构和IR的变化情况, 可以为EEF解离方法研究降解吲哚美辛, 以便为降解污水中药物化合物提供理论指导。 本工作选用密度泛函理论(density function theory, DFT), 分析了EEF作用下吲哚美辛分子的基态总能量、 键长、 偶极矩(dipole moment, DM)、 能隙和IR的蓝移(blue shift, BS)和红移(red shift, RS), 其变化情况能分析出吲哚美辛在EEF下解离的难易程度。

1 理论和计算方法

考虑EEF的作用, 分子体系哈密顿量H的公式[12]

H=H0+Hint(1)

式(1)中, H0Hint是分子分别在无EEF时和存在EEF的环境下同时作用的哈密顿量。 在偶极近似下, EEF与分子体系的相互作用能为[12]

Hint=-μF(2)

式(2)中, μ 是分子电DM, F为外电场。

μ=μ0+αF+12βF2+16γF3+(3)

式(3)中, μ 0为分子永久电DM, α 是偶极极化率, β 是一阶超极化率, γ 是二阶超极化率等。

E(Fi)=E(0)-μi0Fi-12αiiFi2-16βiiiFi3-124γiiiiFi4-(4)

式(4)中, 能量在EEF沿着i=x, yz方向的表达式。

EG=(EL-EH)×27.2eV(5)

式(5)中, 能隙EG的求法, EL为LUMO能量和EH为HOMO能量。 式(1)— 式(5)为在EEF下分子结构及其运动变化提供理论依据。

吲哚美辛的理论计算是在Gaussian16[14]软件中进行: 首先设置DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)的方法, 同时沿Y轴(N15-C16)方向施以EEF(0~0.025 a.u.), 得到不同EEF下吲哚美辛分子的各个基态物理参数和IR。 探讨了随着EEF的改变, 吲哚美辛的各个参数和IR的改变情况。 吲哚美辛在EEF作用下解离的难易程度可以从这些改变情况看出。

无EEF作用时对吲哚美辛分子优化后得到的基态结构如图1(a)所示, 此优化结构与文献[15]里的结果一致。 C2与C17间的单键优化成了苯环间的双键, 键长也明显缩短(由1.816 Å 缩短为1.445 Å ), 分析认为C2与C17间的成键键型由σ 键变成π 键, 电子云密度变大, 所以优化后键长缩短。 使得N15的孤立电子对结合C16与C17的电子, 它们和苯环构成一个牢固的共轭体系, 使吲哚美辛分子能量降到最低, 形成最稳定的构型。 二面角D(29, 34, 40, 15)为38.58° 。 图1(b)和(c)分别显示了最低未占分子轨道(LUMO)和最高占据分子轨道(HOMO)的前线轨道。 从图1可以观察到, LUMO主要分布在苯环β , 而HOMO主要聚在五元环和苯环α 。 从HOMO-LUMO的电子云中, 可以得出五元环轨道杂交的结论。

图1 未施加EEF的图
(a): 吲哚美辛分子优化结构; (b): 前线轨道LUMO; (c): 前线轨道HOMO
Fig.1 Figures without EEF
(a): Optimized molecular structure of indometacin without EEF; (b): Frontier orbital LUMO without EEF; (c): Frontier orbital HOMO

2 结果与讨论
2.1 不同EEF下吲哚美辛分子的几何结构

采用DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)方法, 在EEF(0~0.025 a.u.)作用下进行基态优化。 从图2可以看出, 当沿N15-C16方向的EEF强度逐渐增大时, 基态总能量在EEF(0~0.015 a.u.)下缓慢下降, 随后快速下降, DM的改变则与此相反。 DM与能量的变化情况可以用式(3)和式(4)来解释。

图2 分子在EEF作用下的基态能量与偶极矩变化Fig.2 Ground state energy and dipole moment of indometacin under different EEF

F=0 a.u.时, E=-1 549.827 55 Hartree, μ =1.615 9 Debye。 随着EEF的增强, 当F=0.025 a.u., E=-1 549.959 71 Hartree, μ =24.550 5 Debye, 且Eμ F=0.015 a.u.有明显的拐点。 在F=0.015 a.u.时突然出现的拐点, 在其他物理参数的变化也有明显的体现。

Δ R是有EEF与无EEF情况下的键长之差, 即键长的改变值, 如图3和图6(a)所示, Δ R< 0, 表明键长缩短, 反之则被拉长。 文献[10, 11]中表明吲哚美辛分子的C3-C4, C3-N15, C5-C6, O10-C11和N15-C16键易被氧化断裂进而分解。 在图3中, 随着EEF的增强, 这些键的Δ R> 0, 特别是当F≥ 0.015 a.u., Δ R明显变大。 当F=0.025 a.u., O10-C11与 C3-N15的Δ R分别是0.061 7和0.032 8 Å , 表明在EEF作用下, O10-C11, C3-N15和N15-C16易断裂进而使吲哚美辛分解, 与参考文献[10, 11]的结果相吻合。

图3 分子部分键长变化值随EEF变化的关系Fig.3 Partial results of several bond lengths change value under different EEF

C6-O10, C16-C17, C16-C18, N15-C40和C25=O26的Δ R与IR吸收有关, 如图6(a)所示, Δ R与IR吸收峰的BS和RS相对应。 2.3节将给出详细的键的振动和IR峰位移。 从图6(a)可以看出, 随着EEF增加, Δ R(C6-O10)不断减小, 当F=0.015 a.u., 减小速度加快, 当F=0.025 a.u., Δ R为-0.061 4; 与之相反, C25=O26 一直被拉长; C16-C17和C16-C18的Δ R先变大后变小, 且F=0.015 a.u.时是明显的转折点; N15-C40的Δ R基本没有变化。

分子内部电子随着外部施以的EEF发生局部转移, 其内电场随之发生变化, 在内外电场的相互作用下, 键长出现不同的伸缩现象[10]。 由于C3-C4, C3-N15, C5-C6, O10-C11与N15-C16内部电子的转移, 使内电场衰弱, 导致其Δ R> 0, 表明该化学键随EEF的增加逐渐变得脆弱而易发生断裂; 相似的, N15-C16, N15-C40在内外场强作用下, 内电场先变强后减弱, R(15, 16), R(25, 26)的Δ R先变小后变大; N15-C40内没有电子云的移动, EEF对其键长没有影响, 因此其Δ R基本没有变化。 当F=0.015 a.u., C3-N15, N15-C16, C16-C17, C16-C18 和C6-O10的Δ R有一个突然的改变, 这与电子状态的变化有关, 在参考文献[16]中的双原子也有类似变化的情况。 总之, 在EEF, O10-C11, C3-N15和N15-C16的Δ R变化剧烈, 最易断裂, 表明吲哚美辛分子在EEF下会变得不稳定进而被分解。

2.2 EEF对前线轨道的影响

在2.1节方法的基础上, 计算分子能量。 图4为能隙EG的变化曲线, 具体求解见式(5)。 在EEF下EG大幅下降, 表明在EEF下吲哚美辛分子的电子易过渡到高能级, 使分子更易处于不稳定的激发态而发生化学反应, 如化学键的断裂等。 当F=0.015 a.u.时, EG曲线呈现出明显的连续下坡, 这种明显的变化在图2和图3中也有所体现。

图4 不同EEF下能隙EG变化Fig.4 Energy gaps EG under different EEF

2.3 EEF对红外光谱的影响

无EEF作用吲哚美辛的IR如图5所示, IR的谱峰是由吲哚美辛分子中各个化学键的不同振动所致。 未施以EEF时化学键的振动产生的IR, 与文献[17]的实验结果能很好地吻合。 图5仅列出部分较强IR吸收峰, 用(1)— (8)进行标识。 607 cm-1表征羧基w(COOH); 1 102 cm-1表征C16-C18 的v(C-C), 以及C24所连乙基间的w(C2H5); 频率为1 264 cm-1表征C6-O10的v(C-O)以及O21-H28的w(O-H); 1 354 cm-1表征N15-C40的v(N-C); C16=C17的v(C=C)出现在1 633 cm-1处; 1 822 cm-1属于C25=O26的v(C=O); C11所连甲基的vas(CH3)出现在3 055 cm-1处; 3 748 cm-1对应的是羧基的O27-H28的v(O-H)。

图5 无EEF时吲哚美辛分子IRFig.5 IR spectrum of indomethacin molecules without EEF

当施加不同EEF时的频谱移动情况如图6(b)所示。 图6(b)的标注中标明了化学键振动产生的1峰— 8峰与图5的吸收峰(1)— (8)一一对应, 图中Δ f是8个较强吸收峰的频率改变值, Δ f> 0, 表示发生BS, 反之则发生RS, Δ f的变化表明吲哚美辛分子随着EEF的增强, 有很强的振动斯塔克效应。 显著的BS体现在1, 3, 8峰上, 随着EEF的增加, 1峰的BS整体呈减小趋势, 而8峰的BS逐渐增加; 3峰在EEF(0~0.015 a.u.)未出现BS, 但在F≥ 0.02 a.u., 出现强烈的BS, 当F=0.025 a.u., 频率增加56 cm-1。 5峰和6峰出现RS, 6峰的RS最为剧烈, 频率降低了86 cm-1; 5峰在F=0.015 a.u.时, RS最强烈, 频率降低了18 cm-1。 2峰未发生频谱移动, 4峰先RS后BS, 7峰先BS后RS。 总之, 相对较强的4, 5, 6和7吸收峰随EEF的增强都会发生RS, 这是因为化学键的断裂程度发生了改变, 影响了键的振动频率。

图6 (a)不同EEF下与吸收峰相关的化学键的变化值Δ R; (b)不同EEF下8个较强吸收峰频率的变化值Fig.6 (a) The change value of the chemical bond related to the absorption peak under different EEF; (b) The change value of eight strong absorption peak frequencies under different EEF

图6(a)是与IR吸收峰有关的部分化学键的Δ R。 当Δ R> 0, 由于能级差减小, 频率减小, 会发生RS; 同理, Δ R< 0, 会发生BS。 N15-C40的Δ R基本未发生改变, 但其IR吸收峰先RS后BS, 且F=0.015 a.u.是拐点。 Δ R(C16-C18)先变大后减小, 但2峰的Δ f基本不变。 从N15-C40, C16-C18的Δ R与Δ f的变化可以看出, Δ f不仅与能级有关, 还与其他因素有关, 例如分子轨道配置和DM的变化。

在EEF下, 伴随着各个峰出现不同的RS和BS现象, 各个谱峰强度也发生了复杂的变化, 这是由于EEF下分子构型发生了变化, 如键长、 键角的改变等都会重新分配红外光谱的振子强度, 其中(4), (5), (6)和(7)峰的振动强度增强, 说明对应的化学键(N5-C40, C16-C17, C25=O26和C11所连甲基)变得脆弱, 而易发生断裂。

3 结 论

通过DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)方法, 沿Y轴(N15-C16)方向加以EEF(0~0.025 a.u.), 优化吲哚美辛分子的基态结构, 计算出各个物理参数和IR, 同时分析了分子总能量、 DM、 键长、 EL, EH、 能隙、 IR的变化情况。 结果如下:

(1) 基态总能量在EEF(0~0.015 a.u.)下缓慢下降, 随后快速下降, 在F=0.015 a.u时呈现显著变化; DM的变化情况则与此相反。 当EEF变大时, 能隙不断降低, 使分子处于不稳定的激发态而发生化学反应。

(2)不同的键长变化不同。 随着EEF的增强C3-C4, C3-N15, C5-C6, O10-C11与N15-C16的Δ R> 0, 其中O10-C11, C3-N15和N15-C16的Δ R变化剧烈, 最易断裂进而使吲哚美辛分解。

(3)在EEF下, 不同的化学键振动引起的IR频谱移动也发生了显著的变化。 当Δ R> 0, 由于能级差减小, 频率减小, 导致RS, 但是N15-C40, C16-C18的Δ R与Δ f的对应关系表明Δ f不仅与能级有关, 还与其他因素有关, 例如分子轨道配置和DM的变化。 4, 5, 6, 7峰的振动强度增强, 说明对应的化学键变得脆弱, 而易发生断裂, 使吲哚美辛分子处于不稳定的状态。

综上可知, 吲哚美辛在EEF下的分子结构和IR都发生了明显的变化, 在不同EEF下, 键长、 键角的改变会导致分子构型发生变化, 进而影响键振动频率和振动强度, 即IR会出现有不同的频移。 随着EEF的增强, 能隙不断减小、 部分化学键被拉伸逐渐变得脆弱, 这会使IR发生红移, 这些现象说明吲哚美辛分子随着EEF的增强, 变得不稳定, 易发生解离。 可以为电场解离方法研究降解吲哚美辛, 以便为污水中的顽固药物降解提供理论指导。

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