引用本文
吴明磊, 刘蓉, 徐可欣. 基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法的模拟研究[J]. 光谱学与光谱分析, 2018,38(10): 3163-3168.
WU Ming-lei, LIU Rong, XU Ke-xin. Simulation Study of Measurement Method Based on Temperature Insensitive Source-Detector Separation[J]. Spectroscopy and Spectral Analysis, 2018,38(10): 3163-3168.
Doi:10.3964/j.issn.1000-0593(2018)10-3163-06  
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基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法的模拟研究
吴明磊, 刘蓉*, 徐可欣
天津大学精密测试技术及仪器国家重点实验室, 天津 300072
*通讯联系人 e-mail: rongliu@tju.edu.cn

作者简介: 吴明磊, 1992年生, 天津大学精密测试技术及仪器国家重点实验室硕士研究生 e-mail: wuminglei@tju.edu.cn

收稿日期: 2017-10-18 接受日期: 2018-01-28
基金: 国家自然科学基金项目(81471698, 81401454)资助
摘要

温度变化是影响近红外无创血糖测量精度的主要因素之一。 为降低温度变化对近红外漫反射光谱的影响, 提出了一种基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法, 即在漫反射光强对人体组织温度变化不敏感的源-探测器距离处进行光谱测量。 利用Monte Carlo方法模拟了温度为30~40 ℃、 葡萄糖浓度为0~300 mmol·L-1的皮肤组织在多个源-探测器距离处的漫反射光强。 根据模拟结果, 分析了人体皮肤组织模型中温度不敏感源-探测器距离的存在性及其受葡萄糖浓度变化的影响; 比较了1 000 nm处温度恒定和温度变动时, 不同源-探测器距离处漫反射光强与葡萄糖浓度的相关性; 进一步地, 利用六个波长(1 000, 1 050, 1 100, 1 150, 1 350和1 410 nm)下的温度不敏感源-探测器距离及其他距离处的漫反射光强, 建立了葡萄糖的偏最小二乘(PLS)模型, 并比较了这些模型在温度恒定和温度变动时的预测精度。 结果表明, 在1 000~1 440 nm范围内, 人体存在温度不敏感源-探测器距离, 且葡萄糖浓度变化对该距离的影响可以忽略不计; 当组织温度变化时, 温度不敏感源-探测器距离处的漫反射光强与葡萄糖浓度的相关性及建模效果均明显优于其他源-探测器距离, 基本接近样品温度恒定时的情况。 研究表明, 基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法能有效降低温度变化对漫反射光强的影响, 有望提高近红外漫反射无创血糖测量的精度。

关键词: 近红外漫反射光强; 无创血糖测量; Monte Carlo模拟; 温度不敏感源-探测器距离
中图分类号:O433.4 文献标志码:A
Simulation Study of Measurement Method Based on Temperature Insensitive Source-Detector Separation
WU Ming-lei, LIU Rong*, XU Ke-xin
State Key Laboratory of Precision Measuring Technology and Instruments, Tianjin University, Tianjin 300072, China
*Corresponding author
Abstract

The variation of temperature is one of the main interference factors that affect the accuracy of near-infrared (NIR) non-invasive blood glucose sensing. In order to reduce the influence of temperature variation on NIR diffuse reflectance, a measurement method based on temperature insensitive source-detector separation was proposed in this paper, i. e., the temperature insensitive source-detector separation, whose diffuse reflectance was insensitive to temperature variations, was chosen to obtain the spectrum. The Monte Carlo method was used to simulate the diffuse reflectance at multiple source-detector separations with temperatures of 30~40 ℃ and glucose concentrations of 0~300 mmol·L-1. According to the simulation results, the existence of temperature insensitive source-detector separation in human skin tissue model and the influence of glucose concentration on the separation were analyzed. At wavelength of 1 000 nm, the correlation between the diffuse reflectance and glucose concentration at different source-detector separations under random temperature and constant temperature were compared. Furthermore, the partial least square (PLS) model of glucose were established using the diffuse reflectance at temperature insensitive source-detector separations and other separations under six wavelengths (1 000, 1 050, 1 100, 1 150, 1 350 and 1 410 nm), and the prediction accuracy of the model under random temperature and constant temperature were compared. The results showed that, in the range of 1 000~1 440 nm, there were temperature insensitive source-detector separations in human tissue, and the influence of glucose concentration variationon it can be ignored. When the temperature of the sample variates, both the correlation between glucose concentrations and diffuse reflectance and the prediction accuracy of model obtained at the temperature insensitive source-detector separation were significantly better than that of other separations, which was almost close to the situation of constant temperature. Therefore, the measurement method based on the temperature insensitive source-detector separation can effectively reduce the influence of temperature variations on NIR diffuse reflectance, and it is expected to improve the accuracy of NIR diffuse reflectance in non-invasive blood glucose sensing.

Keyword: Near-infrared diffuse reflectance; Non-invasive blood glucose sensing; Monte Carlo simulation; Temperature insensitive source-detector separation
引 言

近红外光谱分析技术具有安全、 简单、 经济、 便捷的优势, 逐渐成为临床生理指标实时监测的有力工具[1]。 继成功实现无创血氧测量之后, 科研人员致力于近红外无创血糖测量的研究[2]。 在近红外无创血糖测量中, 受生理状态及环境的影响, 人体组织的温度会发生变化, 进而影响血糖测量精度。 一方面, 水在人体组织液中的含量超过90%, 作为人体组织的主要吸收物质, 其近红外吸收光谱对温度极为敏感[3, 4]; 另一方面, 温度变化会影响皮肤组织的体积, 进而导致组织吸收特性和散射特性的变化。 Xu等[5]研究了25~40 ℃温度变化和0~2 780 mmol· L-1葡萄糖浓度变化对近红外光谱的影响, 结果表明温度是引起光谱变化的主要因素。 Zhang等[6]通过口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)考察了手指温度变化和血糖浓度变化对近红外光谱的影响, 结果表明温度变动严重影响了血糖测量的精度。 Liu等[7]通过建立与温度有关的人体三层皮肤Monte Carlo模型和OGTT, 综合评价了温度对近红外无创血糖测量的影响, 结果表明温度变化是近红外无创血糖测量中主要的误差来源, 它对模型的影响占总误差的50%以上。

就目前而言, 全局模型法、 变量选择法及光谱校正法被广泛用于消除温度对近红外光谱的影响。 Zhang等[8]将人体组织的表面温度作为变量进行建模, 明显提高了血糖预测精度。 Chen等[9]利用浮动基准波长法对光谱进行修正, 可以有效消除温度对样品光谱的干扰。 王淑霞等[10]提出了负载空间标准化(loading space standardization, LSS)方法, 结果表明该方法可以有效消除温度变化的影响。 Han等[11]利用外部参数正交化(external parameter orthogonalization, EPO)和偏最小二乘(partial least square, PLS), 有效消除了温度变化对葡萄糖测量的影响。 Yang等[12]提出了一种浮动基准测量方法, 以不含葡萄糖浓度信息的源-探测器距离处的信号作为参考进行光谱修正, 用于消除包括温度在内的诸多影响。 虽然上述诸多方法能够在一定程度上消除温度变化的影响, 但这些方法往往需要可靠的温度信息和光谱信息, 或者需要建立大量的样本模型。

本文提出了一种基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法, 用于特异性地消除测量过程中温度变化对漫反射光强的影响。 首先, 从漫射方程在半无限介质下的解出发, 分析了温度变化对漫反射光强的影响, 引出了人体皮肤组织中存在对温度变化不敏感的源-探测器距离的假设, 并提出在该温度不敏感源-探测器距离处进行漫反射光谱测量的方法; 然后, 根据葡萄糖浓度和温度变化对组织光学参数的影响, 建立了三层皮肤的Monte Carlo模型, 模拟了皮肤组织在不同温度(30~40 ℃)和不同葡萄糖浓度(0~300 mmol· L-1)范围内漫反射光强随源-探测器距离的分布情况。 根据模拟结果, 考察了人体皮肤组织中温度不敏感源-探测器距离的存在性及其受葡萄糖浓度变化的影响。 最后, 通过单波长下各源-探测器距离处漫反射光强与葡萄糖浓度的相关性、 以及六个波长下不同源-探测器距离处建立的葡萄糖PLS模型, 综合评价了该方法消除温度变化影响的有效性。

1 基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法

人体组织作为强散射介质, 可以用稳态漫射方程来表征连续单色光照射下组织内部光子的分布情况, 稳态漫射方程在半无限介质外推边界条件下的解为

Φ(ρ)=14πD[1z02+ρ2exp(-μeffz02+ρ2)-1(z0+2zb)2+ρ2exp(-μeff(z0+2zb)2+ρ2)](1)

式中ρ 为源-探测器距离, g为各向异性因子, 约化散射系数 μ's=(1-g)μs, z0=[μa+μ's]-1, 有效衰减系数 μeff=3μa(μa+μ's), 漫射系数 D=[3(μa+μ's)]-1, zb=2DA, A=(1+Rf)/(1-Rf), Rf为光子在介质边界处的内反射系数。

由式(1)可以看出, 漫反射光强Φ (ρ )随源-探测器距离ρ 的分布由漫射系数D、 等效正光源到介质表面的距离z0、 外推边界到真实表面的距离zb和有效衰减系数μ eff决定, 而这些参数均由组织的光学参数决定。 因此, Φ (ρ )为源-探测器的函数, 通过改变源-探测器距离即可改变组织光学参数变化对Φ (ρ )的影响。

假设在血糖测量过程中, 同时存在葡萄糖浓度变化Δ cg和温度变化Δ T, 则由二者引起的漫反射光强变化量Δ Φ (ρ , Δ cg, Δ T)满足

ΔΦ(ρ, Δcg, ΔT)=ΔΦ(ρ, Δcg)+ΔΦ(ρ, ΔT)=∂Φ(ρ)∂μa∂μa∂cg+∂Φ(ρ)∂μ's∂μ's∂cgΔcg+∂Φ(ρ)∂μa∂μa∂T+∂Φ(ρ)∂μ's∂μ's∂TΔT(2)

其中, ΔΦ(ρ, Δcg), ΔΦ(ρ, ΔT)分别表示在源-探测器距离 ρ处葡萄糖浓度变化和温度变化对漫反射光强的影响, ∂μa/∂T, ∂μ's/∂T分别定义为吸收系数的温度特性和约化散射系数的温度特性。

在特定波长下, 温度变化Δ T会引起组织吸收效应和散射效应的变化。 因此, 假定在该波长下组织中存在温度不敏感源-探测器距离ρ TI, 该位置处由温度变化Δ T引起的吸收效应和散射效应可以相互抵消, 从而表现为该位置处的漫反射光谱信息对温度变化不敏感, 即满足

∂Φ(ρ)∂μa∂μa∂T+∂Φ(ρ)∂μ's∂μ's∂Tρ=ρTI=0(3)

根据上述分析, 在ρ TI处采集的漫反射光强不包含温度变化的信息, 能够消除温度变化对葡萄糖测量的影响, 本文将其定义为基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法。 该方法不需要进行任何的光谱修正, 仅通过选择合适的源-探测器距离进行光谱测量即可消除温度变化的影响。

需要说明的是, 基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法需要满足以下两个可行性条件: 一是人体皮肤组织存在温度不敏感源-探测器距离; 二是葡萄糖浓度变化对温度不敏感源-探测器距离的影响可以忽略不计。

2 人体皮肤组织的Monte Carlo模型

Monte Carlo方法是一种统计随机抽样的方法, 通过设置不同的光学参数可以模拟相应介质内部光子的传播和分布情况。 为了避免在体测量过程中压力和出汗等因素的影响, 更好地研究基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法的可行性和有效性, 本文采用Monte Carlo方法进行模拟研究, 并将人体组织简化为如图1所示的三层皮肤模型[13]。 因为人体血糖变化范围内(3~12 mmol· L-1)由葡萄糖浓度变化引起的漫反射光强变化非常微弱, 为提高模拟的信噪比, 将葡萄糖浓度变化范围设置为0~300 mmol· L-1, 梯度为30 mmol· L-1, 模拟的光子数设置为109。 为模拟组织温度变化, 将温度变化范围设置为30~40 ℃, 梯度为2 ℃。

图1 三层皮肤模型Fig.1 Three-layer skin model

皮肤组织中的水分大量存在于真皮层, 其含量高达80%以上。 因此, 温度变化对人体组织吸收系数的影响主要由其对真皮层内水吸收系数的影响决定。 实验利用FTIR光谱仪(Vertex 70, 布鲁克, 德国)测量了1 mm样品池内30~40 ℃纯水的透射光谱, 计算出了1 000~1 600 nm范围内纯水吸收系数的温度特性, 结果如图2所示。

Laufer等通过积分球对650~1 000 nm的人体皮肤样本进行了研究, 发现在25~40 ℃范围内, 温度变化对组织约化散射系数的影响分别满足式(4)和式(5)[14]

Δμ's⁃derΔT=(4.7±0.5)×10-3μ's⁃der·℃-1(4)Δμ's⁃subΔT=(-1.4±0.28)×10-3μ's⁃sub·℃-1(5)

其中μ 's-der和μ 's-sub分别为真皮层和皮下组织的约化散射系数。 模拟中将式(4)和式(5)中约化散射系数的温度特性扩展到1 000~1 600 nm, 并忽略温度对组织各向异性因子g和平均折射率n的影响。

图2 纯水吸收系数的温度特性Fig.2 Absorption temperature coefficients of pure water

3 结果与讨论
3.1 基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法的可行性

为考察温度不敏感源-探测器距离在人体皮肤组织中的存在性, 利用Monte Carlo方法模拟了1 000~1 600 nm波段不含葡萄糖的皮肤组织在30~40 ℃范围内的漫反射光强。 分别用32~40℃的漫反射光强减去30 ℃的漫反射光强, 得到由温度变化引起的漫反射光强变化量随源-探测器距离的分布情况。 其中, 波长1 000 nm的处理结果如图3所示。 从图3中可以看出, 受不同温度变化的影响, 漫反射光强的变化量随源-探测器距离的增大均呈现先增大、 后减小的趋势, 在1.6 mm处其值为0, 表明该位置处检测到的漫反射光强对温度变化不敏感。 因此, 1 000 nm波长下人体皮肤组织的温度不敏感源-探测器距离的模拟值为1.6 mm。

图3 不含葡萄糖的皮肤组织在1 000 nm处的 温度不敏感源-探测器距离Fig.3 Temperature insensitive source-detector separation of skin tissue without glucose at 1 000 nm

需要指出, 1 460~1 600 nm范围内不存在温度不敏感源-探测器距离。 一方面, 温度增加使得皮肤组织的吸收系数降低(如图2), 光在传播过程中被吸收的概率降低, 导致出射的漫反射光强增加; 另一方面, 该波长范围内, 温度增加使得组织散射系数增加, 光在传播过程中被散射的几率增加, 导致远场区漫反射光强增加。 因此, 二者对光的作用效果相同, 不存在由温度变化引起的散射效应和吸收效应相互抵消的情况。 图4给出了1 000~1 440 nm范围内皮肤组织的温度不敏感源-探测器距离, 从图中可以看出, 该距离与波长有关。 其中, 在1 000~1 200 nm范围内, 温度不敏感源-探测器距离随波长变化较小, 其范围为1.5~1.8 mm; 而在1 220~1 440 nm范围内, 由于温度变化对组织吸收系数的影响较大, 温度不敏感源-探测器距离变动范围为0.6~2.3 mm。

图4 1 000~1 440 nm范围内皮肤组织的 温度不敏感源-探测器距离Fig.4 Temperature insensitive source-detector separations of skin tissue in 1 000~1 440 nm

为考察葡萄糖浓度变化对温度不敏感源-探测器距离的影响, 在相同实验条件下模拟得到了葡萄糖浓度为300 mmol· L-1的皮肤组织的温度不敏感源-探测器距离, 如图5所示。 从图5中可以看出, 其温度不敏感源-探测器距离为1.6 mm。 结合图3和图5可知, 0和300 mmol· L-1葡萄糖浓度下皮肤组织的温度不敏感源-探测器距离相同。 因此, 葡萄糖浓度变化对温度不敏感源-探测器距离的影响可以忽略不计。

图5 葡萄糖浓度为300 mmol· L-1的皮肤组织在1 000 nm处的温度不敏感源-探测器距离Fig.5 Temperature insensitive source-detector separation of skin tissue with 300 mmol· L-1 glucose concentration at 1 000 nm

综上所述, 在1 000~1 440 nm范围内, 人体组织中存在温度不敏感源-探测器距离, 且葡萄糖浓度变化对该距离的影响可以忽略不计。

3.2 基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法的有效性

以1 000 nm为例, 研究单波长条件下基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法的有效性。 首先, 模拟同一温度下(30 ℃)11组葡萄糖浓度的皮肤组织的漫反射光强, 用于确定其与葡萄糖浓度的相关性; 然后, 对上述组织样本分别随机匹配30~40 ℃之间的温度, 用于模拟血糖测量过程中温度的随机变动。 表1列出了各个组织样本的葡萄糖浓度和随机匹配的温度, 其相关系数仅为-0.080 9, 满足随机匹配的条件。

表1 皮肤组织的葡萄糖浓度及随机匹配的温度 Table 1 Glucose concentrations and random temperatures of skin tissue

近光源处的漫反射光强大多数来自表皮层, 几乎不含葡萄糖浓度和温度变化的信息。 因此, 下面仅对源-探测器距离为0.3~2.0 mm范围内的漫反射光强进行分析。 图6给出了0.3~2.0 mm源-探测器距离下温度恒定时(30 ℃)和温度变动(30~40 ℃)时葡萄糖浓度与漫反射光强的相关系数(Rp)。

图6 不同源-探测器距离下温度恒定和温度变化时漫反射光强与葡萄糖浓度之间的相关系数Fig.6 Correlation coefficients between diffuse reflectance and glucose concentration with constant temperature and temperature variations at different source-detector separations

从图6中可以看出, 当温度恒定时, 漫反射光强与葡萄糖浓度之间具有较高的相关系数。 温度变化时, 由于温度变化对漫反射光强的影响, 各个源-探测器距离处漫反射光强与葡萄糖浓度之间的相关系数均有不同程度的下降。 具体地, 温度不敏感源-探测器距离处(1.6 mm)的相关系数从0.999 2下降到0.998 5, 下降量最少, 其相关系数也明显优于其他源-探测器距离。 因此, 温度不敏感径向距离处的漫反射光强明显不受温度变化的影响, 保留了温度恒定时漫反射光强与葡萄糖浓度之间的关系。

进一步地, 通过建立葡萄糖的多变量回归模型评价基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法的有效性。 首先, 选取30 ℃时六个波长(1 000, 1 050, 1 100, 1 150, 1 350和1 410 nm)的漫反射光强建立葡萄糖的PLS模型, 用于确定未引入温度变化时模型的效果; 然后, 引入表1所示的温度变化, 利用六个波长下不同源-探测器距离处的漫反射光强建立葡萄糖的PLS模型。 最后, 利用预测样品集的均方根误差(root mean square error of prediction, RMSEP)作为指标评价模型的预测能力。

图7为30 ℃时上述六个波长下漫反射光强与葡萄糖的建模效果, 从图中可以看出, 温度恒定时葡萄糖的RMSEP为1.20 mmol· L-1。

图7 30 ℃时葡萄糖浓度的建模效果Fig.7 Model result of glucose concentration at 30 ℃

表2为引入了表1所示的温度变化后不同源-探测距离处的建模效果, 其中ρ TI分别为六个波长下的温度不敏感源-探测器距离。 从表2可以看出, 不同源-探测器距离处建立的模型预测精度存在差异, 且无明显规律。 具体地, ρ TI处模型的RMSEP值仅为1.82 mmol· L-1, 明显优于其他位置, 基本接近温度恒定时的情况, 表明基于温度不敏感源-探测器的测量方法可以有效抑制温度变化的影响。

表2 引入温度变化后不同源-探测距离 处的葡萄糖浓度的建模效果 Table 2 Model results of glucose concentration at different source-detector separations after introducing temperature variations
4 结 论

针对近红外无创血糖测量中漫反射光强容易受到温度变化影响的问题, 提出了基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法。 首先, 从漫射近似方程在半无限介质下的解出发, 分析了温度变化对漫反射光强的影响, 引出了可能存在对温度变化不敏感的源-探测器距离的假设, 并提出在温度不敏感源-探测器距离处进行漫反射光谱测量的方法; 然后, 以人体皮肤组织作为研究对象, 根据温度对组织光学参数的影响建立了Monte Carlo模型并进行了模拟研究, 验证该测量方法的可行性和有效性。 结果表明, 1 000~1 440 nm波长范围内, 人体组织中存在温度不敏感源-探测器距离, 且葡萄糖浓度变化对该距离的影响可以忽略不计; 当被测组织温度变化时, 温度不敏感源-探测器距离处的光谱信息与葡萄糖浓度的相关系数明显优于其他源-探测器距离; 利用温度不敏感源-探测器距离的光谱建立葡萄糖多变量回归模型, 其预测精度同样明显优于其他源-探测器距离, 基本接近温度恒定时的情况。 研究表明, 基于温度不敏感源-探测器距离的测量方法可以有效消除温度对近红外漫反射光强的影响, 有望进一步提高人体无创血糖测量的精度。

The authors have declared that no competing interests exist.

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